WWW.NEW.Z-PDF.RU
БИБЛИОТЕКА  БЕСПЛАТНЫХ  МАТЕРИАЛОВ - Онлайн ресурсы
 

«фармацевтических субстанций OOO «БИОН» г.Обнинск, Калужской обл., Тел./факс: +7(48439) 5-75-52, 6-50-39 ОПРЕДЕЛЕНИЯ Фармацевтические субстанции (ФС) вещества, определяющие ...»

Разработка химических

технологий для производства

фармацевтических

субстанций

OOO «БИОН» г.Обнинск, Калужской обл., Тел./факс: +7(48439) 5-75-52, 6-50-39

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Фармацевтические субстанции (ФС) вещества, определяющие эффективность

изготавливаемых из них готовых

лекарственных средств .

средств

Готовое лекарственное средство (ГЛС) лекарственное средство, предназначенное

д

для отпуска индивидуальному потребителю

у д ду у р в удобной для применения дозированной форме .

1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство Уровень 1. Добыча и производство природного органического и неорганического сырья 1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство У Уровень 2 П

2. Первичная переработка сырья:

б разделение на фракции, очистка 1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство

Уровень 3. Глубокая переработка сырья («большая химия»):

р у рр р( )

Получение широкого спектра веществ общего назначения:

1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство Уровень 4. Тонкий органический синтез: производство веществ специального назначения, в т.ч. интермедиатов – предшественников ФС .

1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство Уровень 5. Производство субстанций из интермедиатов р р у р 1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство Уровень 6. Производство ГЛС на ф р ц р р д фармацевтических фабриках:

фр

6.1. Изготовление различных лекарственных форм (таблетки, растворы, мази и т.д.) из ФС

6.2. Первичная упаковка ( б 62 П (таблетки в б блистеры, растворы в ампулы, мази в тубы и т.д.) .

6.3. Вторичная у р упаковка ( коробки) со вложением инструкций .

(в р ) ру ц 1 Производство лекарств: от природного сырья до ГЛС

1.Производство Основная масса ГЛС в РФ производится с уровней 6.1 – 6.2 Редактор фармацевтического портала Pharm-MedExpert.ru

Иван Данилов:

Мы практически полностью потеряли производство собственных субстанций. В период с 1992 по 2008 год объем их производства сократился в 18 раз В 1992 году в России раз .

производили 272 наименования субстанций объемом в 17,5 тыс .

условных тонн, что не только обеспечивало потребности производства препаратов в разных сегментах от 70 до 100%,

–  –  –

Основная проблема производителей ФС: тотальная зависимость от поставок импортных интермедиатов:

- замораживание на длительный срок оперативных финансовых средств;

- риски получения сырья ненадлежащего качества;

- сложности прохождения таможенных барьеров;

- риски задержки поставок .

–  –  –

Химическая технология производства фармацевтической субстанции – экономически обоснованная совокупность у ц у процессов, методов и средств регулярной переработки сырья и промежуточных продуктов в фармацевтическую субстанцию .

Основная задача — оптимальное сочетание в единой технологической системе разнообразных (1) химических (2) химических, физико-химических и (3) механических процессов.

Критерий оптимизации – прямая себестоимость продукции:

2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС 2 .

Себестоимость прямая = (1) затраты на сырье и материалы + (2) затраты на энергию + (3) затраты на оплату труда + (4) затраты на утилизацию отходов .

Условие оптимальности - минимум прямой себестоимости .

В обычной химии критерий и условие оптимальности те же .

2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС 2 .

Отличие производства ФС от производства обычных химических продуктов:

1. Заключительная стадия производства ФС должна быть выполнена в условиях надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) .

2. Качество ФС определяется более жесткими требованиями, задаваемыми фармакопейной статьей предприятия (ФСП) .

2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС 2 .

–  –  –

Далее требуется около 15 технических операций для выделения ребуе с о оло 5 е ес о ерац дл деле целевого вещества и получения фармацевтической субстанции .

Связано это с тем, что исходным сырьем является лецитин – сырье растительного происхождения, содержащее кроме нужного происхождения фосфолипида (от 11%) еще сотни других веществ 2 Общие требования к химическим технологиям производства ФС 2 .

–  –  –

Это дженерик, однако, все ниже сказанное справедливо и для инновационных ЛСЛС .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 1. Сбор и анализ информации .

Патенты и журнальные публикации показывают, что с химической точки зрения без экзотики, опираясь на продукцию «большой зрения, экзотики химии», полная схема синтеза такова:

Химическая стадия 1:

–  –  –

НДМГ (гептил) метилакрилат 1:1-аддукт 3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 1. Сбор и анализ информации .

Химическая стадия 2:

–  –  –

Х= Cl, Br, I, (метилхлорид, метилбромид, или метилйодид), CH3SO4 (диметилсульфат) .

(диметилсульфат) 3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 1. Сбор и анализ информации .

Химическая стадия 3:

–  –  –

ключевой интермедиат 3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 1. Сбор и анализ информации .

Первичный анализ схемы:

Химическая стадия 1 .

Для работы с гептилом нужна лицензия (спецтранспорт и полная специальная инфраструктура в соответствии с требованиями промышленной безопасности), так как это р ),

а) ракетное топливо

б) СДЯВ .

О Очевидно, что осуществлять эту стадию на фармацевтическом ф предприятии практически невозможно. Нужно заказывать на стороне. Однако могут потребовать технологию процесса .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

В ряду метилхлорид – метилбромид – метилйодид стоимость сырья возрастает, хотя скорость реакции растет .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 1. Сбор и анализ информации .

Первичный анализ схемы:

Химическая стадия 2 .

Метилйодид не относиться к продукции «большой химии» .

Исключаем .

Метилбромид – газ, Ткип = 3.6 С. Средство защиты растений .

Цена около 100 руб./кг. Единственное в СССР и СНГ руб /кг предприятие, где производился метилбромид, Сакский химический завод, был остановлен в 2002 г. Импорт .

Метилхлорид – газ, Ткип = -24 С. В РФ производится .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

–  –  –

2. Производство интермедиата в любом случае должно быть организовано на специализированном химическом заводе тонкого органического синтеза .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 1. Сбор и анализ информации .

Первичный анализ схемы:

Химическая стадия 3 .

д

Как минимум, 3 технологических варианта:

1. Прямое щелочное омыление .

2. Ионный обмен .

3. Электродиализ .

–  –  –

Этап 2. Лабораторные синтезы 3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 2. Лабораторные синтезы Реакционные объемы 0 .

5 - 3 л: проверяем все пути синтеза субстанции из ключевого интермедиата, в т.ч. комбинации на хлориде и бромиде. Итого минимум 6 вариантов .

Выбор делаем по принципу «минимум себестоимости», так как «плохих» или «хороших» технологий не бывает бывает .

–  –  –

Этап 2. Лабораторные синтезы

Информация представляется в виде:

1. Лабораторный регламент синтеза субстанции из ключевого интермедиата .

2. Лабораторные регламенты синтеза интермедиатов .

3. Список потенциальных поставщиков/производителей интермедиатов .

4. Аналитические методики .

5 Требования к качеству сырья и полупродуктов

5. Т б 3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 3. Синтезы на пилотном участке 3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 3. Синтезы на пилотном участке

–  –  –

Переход от лабораторного уровня (условно 1 л) к пилотному уровню (условно 10 л) в силу физических законов приводит к увеличению инерции систем при их переходе из одного состояния в другое .

дру Вопрос: как правильно масштабировать отдельные технологические операции и всю химико-технологическую химико технологическую систему в целом?

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 3.

Синтезы на пилотном участке При неадекватном выборе оборудования масштабирование приведет к изменению д рд длительности различных ф р физикохимических процессов:

- растворение;

- сушка;

- гомогенизация;

- нагрев и охлаждение;

- кристаллизация;

- отстаивание,

- фильтрование,

- деаэрация и других .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 3. Синтезы на пилотном участке Изменение длительности таких переходных процессов, как

- растворение реагентов,

- гомогенизация смесей,

- нагрев и охлаждение реакционной массы, массы может существенно повлиять на кинетику химических реакций, и, как следствие, на качество получаемой продукции .

Кроме того, меняется динамическая обменная емкость сорбентов, объемы мертвых и застойных зон оборудования и т.д .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 3. Синтезы на пилотном участке

На выходе этапа 3 имеем:

1. Опытно-промышленный регламент (ОПР). Он пишется на Опытно промышленный основании не менее 3-х успешных пилотных синтезов с учетом дальнейшего масштабирования до заданного промышленного объема производства .

производства

2. Опытные образцы, произведенные в условиях GMP. Они необходимы для:

б

- валидации аналитических методик;

- испытаний субстанции на стабильность;

- фармэкспертизы .

3. Стандартные образцы (СО) субстанции .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

4. Пакет документов для регистрации субстанции:

ду др рц у ц

- сертификаты анализа 3-х серий произведенной субстанции;

- краткая схема производства;

- опытно-промышленный регламент;

- отчет о валидации процесса производства;

- спецификацию и аналитические процедуры;

- отчет о валидации аналитических процедур;

- сертификаты анализа на стандарты;

рф др ;

- результаты исследования о стабильности субстанции;

- проект ФСП .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 4. Опытное производство

После государственной регистрации субстанции можно приступать к завершающей стадии разработки технологии - опытному промышленному производству .

На основании ОПР внедряющая технологию организация ( (производственная площадка) готовит проект производственного ) участка и, далее, сам участок по нормам GMP:

- подготовка производственных площадей;

д р д щд ;

- приобретение, изготовление, монтаж оборудования, КИП;

- валидация и квалификация оборудования;

- подготовка технологических инструкций и СОП .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 4. Опытное производство Приступая к серийному производству нужно помнить, что опытное производство потому и называется «опытное», что только путем многократного повторения технологического цикла в промышленных масштабах (на нашей практике до 100 раз) можно выявить его «узкие» места .

у После этого можно плавно, методом итераций, провести коррекцию отдельных операций с полным пониманием технологических процессов и откликов всей технологической системы на те или иные изменения отдельных технологических параметров .

Успех завершения разработки полностью зависит от совместной работы разработчиков и технологов-производственников .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 4. Опытное производство

В химии редко возможно получение целевого вещества только одним способом.

Однако движущей силой технологических коррекций должны быть:

- снижение себестоимости продукции,

- увеличение производительности труда труда,

- повышение экологичности производства, но без ущерба качеству выпускаемой субстанции .

Практика показывает, что, даже простейшие с химикотехнологической точки зрения корректировки могут привести к нарушению параметров ФСП .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 4. Опытное производство Пример .

С целью ускорения финишного процесса сушки (горит план поставок!) проводится замена растворителя Х на более летучий растворитель Y .

Не факт, что это сработает, т.к. многие органические субстанции склонны к специфической сорбции растворителей .

ф й б й Например, иматиниб удерживает относительно легко летучий изопропанол в количестве 0.8% до полного разложения самого вещества .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3 .

Этап 4. Опытное производство

Однако фактом будет следующее:

- изменение запаха субстанции, субстанции

- изменение гранулометрического состава субстанции, и, возможно, ее кристаллической формы .

Это с большой долей вероятности скажется на таких параметрах качества ФСП, как «Описание», «Растворимость», «Температура плавления» и «Остаточные органические растворители»

растворители» .

С точки зрения химика ничего страшного нет, т.к. содержание основного вещества не изменилось (99.8%). Но с точки зрения ф фармацевтики это ббрак .

3 Этапы разработки технологий производства ФС 3.

Похожие работы:

«Геометрические методы приближённого вычисления площади круга: этюд на тему Архимеда 1. Метод приближённых вычислений площади круга, которым пользовался великий древнегреческий математик Архимед (282–212 до. н. э.) в трактате "Об измерении круг...»

«Научно-исследовательская работа Теоретические основы изучения практических предпосылок развития математики Выполнила: Макарова Дарья Юрьевна студентка 1 курса ФГБОУ ВО "Курский государственный университет" колледжа коммерции, технологий и сервиса Руководитель: Верютина Елена Викторовна преподава...»

«уральский государственный горный университет Институт геологии и геохимии УрО РАН ЛЛ Екатеринбург Федеральное агентство по образованию ГОУ ВПО "Уральский государственный горный университет" Институт геологии и геохимии УрО РАН А.В. Маслов О...»

«УДК 550.34 ОБ ОСНОВНЫХ ПРИНЦИПАХ ВЕРОЯТНОСТНОГО АНАЛИЗА СЕЙСМИЧЕСКОЙ ОПАСНОСТИ НА ПРИМЕРЕ УЧАСТКА МАГИСТРАЛЬНОГО ГАЗОПРОВОДА Быкова В.В, Татевосян Р.Э. Институт физики Земли, РАН, г. Москва, vvb@ifz.ru Введение Це...»

«Физико-химическая кинетика в газовой динамике www.chemphys.edu.ru/pdf/2006-10-30-001.pdf ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЛИНЫ СВЯЗИ ДИМЕРОВ И ТРИМЕРОВ ГЕЛИЯ МЕТОДОМ ДИФРАКЦИИ НА НАНОСТРУКТУРНОЙ РЕШЕТКЕ А.В.Калинин*, О.А.Корнилов**, Л.Ю.Русин*...»

«Химия и Химики № 1 (2010)    Химия галогенов В. П. Зломанов Введение Несмотря на то, что свойства галогенов и их соединений описаны лучше, чем других элементов [1], остается много новых неожиданных фактов, которые требуют своего объяснения. К ним относится, например, фундаментальная проблема нарушения (аномалия) в по...»

«ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН 2015, том 58, №6 ФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ УДК 622.692.4:620.197 Р.Усманов, Э.Х.Каримов*, академик АН Республики Таджикистан И.Н.Ганиев ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ ПРОЦЕССА ЭКСТРАКЦИИ ВОДОРАСТВОРИМЫХ...»

«УДК 530.12:531.51 АБДУЖАББАРОВ АХМАДЖОН АДИЛЖАНОВИЧ ОБЩЕРЕЛЯТИВИСТСКИЕ АСТРОФИЗИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В СТАЦИОНАРНЫХ АКСИАЛЬНО-СИММЕТРИЧНЫХ ПРОСТРАНСТВАХ 01.03.02 – Астрофизика, радиоастрономия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учено...»

«Том 8, №5 (сентябрь октябрь 2016) Интернет-журнал "НАУКОВЕДЕНИЕ" publishing@naukovedenie.ru http://naukovedenie.ru Интернет-журнал "Науковедение" ISSN 2223-5167 http://naukovedenie.ru/ Том 8, №5 (2016) http://naukovedenie.ru/index.php?p=vol8-5 URL статьи: http://naukovedenie.ru/PDF/04TVN516.pdf Статья опуб...»









 
2018 www.new.z-pdf.ru - «Библиотека бесплатных материалов - онлайн ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 2-3 рабочих дней удалим его.